我们之所以不能再生，是因为在损伤之后，这些关键的基因没有办法在正确的时间，正确的地点被激活，如果我们通过再生医学的手段，比如说利用组织工程，细胞及基因治疗的这些手段，让我们重新在正确的时间，开启这些基因的表达，那有一天我们就有可能，实现像科幻电影里面所说的重启再生，让一切损伤皆可自愈。
王伟 研究员
北京生命科学研究所
清华生物医学交叉研究院
我是来自北京生命科学研究所的王伟，我今天给大家带来的主题是 " 重启封印的再生能力 "。
我们大家对器官再生这个现象或者是概念，我想应该不是特别陌生，因为我们在生活中，经常会听到像壁虎断尾再生这样一个现象。那壁虎在感知它自己有危险的时候，它会自动切除自己的尾巴，然后这个尾巴，在经过一个月或两个月的时间，它就可以再生回来。
那这样一个现象，也正是我们人类，所梦寐以求的一个再生能力。
器官再生，我们为什么要研究它？主要是因为我们自己在日常的生活中，也会经历意外、衰老，或者是疾病等各种因素，造成我们的器官的损伤，或者是器官功能的衰退，而这种衰退或者是功能的丢失，会造成我们生活质量的严重下降，甚至会严重威胁到我们的生命，但是我们自己却没有办法像壁虎这样，完全通过组织自身的自愈。
但是在自然界中，总有一些生物给我们提出了完美的解决方案，这种完美的解决方案就是全身性再生。
什么是全身性再生呢？以涡虫为例，如果我们把涡虫给它砍上两刀，那它会形成三个不同的片段，每一个片段，都可以完整地再生成一个独立的个体，这就是全身性再生。你可以针对这个动物，进行任何你能想象得到的损伤方式，它都可以将它完美地修复回来。
当然涡虫也不是无所不能，当你把它打成单细胞的时候，那它就丧失了这种再生能力。
但是在自然界中，一山总比一山高，有另外一种生物，那就是水螅，再生实验科学里面最早使用的一个动物，在十八世纪 40 年代的时候，就已经被用来作为器官再生的模型。
这个动物它强大之处在于，你可以把它打成单细胞，这些单细胞还可以重新聚集在一起，然后经过再生的过程，形成一个完整的个体。
因为拥有这种无限的再生能力，所以水螅的个体一般情况下，也无限接近永生，那这正是我们梦寐以求的能力。
我觉得也是再生医学里，它最具魅力的一个地方，也是充满了憧憬和希望的一个领域。
但是现实总是残酷的，因为当我们回到现实生活中，我们就会发现这样一个在我们看来，应该对个体生存极为有利的一个能力，但是它在物种演化过程中，逐渐被选择丢失。
比如说 这里我以后口动物为例，包括我们人类，我们可以看到，非常低等的生物，比如说像海星，它就可以进行刚才所说的这种全身性再生，身体的任何一个部位丢失掉之后，完全可以产生一个新的个体，但是所有的这些脊椎动物，随着物种的演化，结构、功能变得复杂之后，所有的脊椎动物几乎完全丢失了头部的再生能力，也就是说只要头丢掉了之后就不能再生了。
但是我们也知道，脊椎动物里面也有一些动物，保留了一些器官再生能力，特别是一些内脏器官，还有一些肢体的再生能力，比如说鱼类，还有蝾螈，但是像高等的动物，像灵长类和鸟类，它几乎丢失了多数的再生能力，只保持了像肝脏这种内脏器官的一些再生能力。
我们就在问一个大家可能都能想得到的非常重要的科学问题，那就是，为什么这样一个非常有用的再生能力，在物种演化过程中会被选择掉呢，以及我们是否可以在未来，重新获得这种再生能力，那这个是我们比较关心的重要的科学问题。
在我们回答这个问题之前，我想先给大家简单介绍一下器官再生的必要条件，以及基本的细胞来源。
器官再生，如果我们用一个大家都能理解的例子，就是重建一个破损的房子，我们要重建一个房子，第一件事情就是需要有这样一个原来房屋的图纸，器官再生也是一样的，当我们拥有这样一个图纸了之后，那受到了损伤之后，第一件事情就是进行组织完整性的识别，识别完了之后，知道什么地方丢失了，丢失了多少，然后就可以进行伤口愈合，进而启动再生程序，重建丢失的组织，最后最重要的一点，再生不能一直在生长，因为一直生长，长出一个跟原来完全不一样的，或者特别大 或者特别小的这样一个组织，对再生来说都是不完美的，所以它需要一个再生的终止。
细胞来源相当于是什么，就相当于我们在建房子的时候，用的这个砖块，根据不同的来源，器官再生可以分为干细胞介导的再生，比如说像涡虫和鹿角的再生，它是依赖于干细胞的；然后还有依赖于细胞 " 去分化 " 介导的器官再生，那这一类其实也非常重要，那就是已经进行了终末分化的细胞，它重新再回到干细胞和祖细胞的这种状态，进入这个细胞周期进行增殖，来完成未来组织的重建。
这两种不同的再生的细胞来源，在不同的物种里面，它使用的情况也都不太一样，比如说心脏再生和肢体再生，基本上是依赖于 " 去分化 " 介导的再生方式。
那说起再生能力的这种变化，那我们不得不去问，再生能力的起源到底是什么？
目前领域里有两种假说，第一种是基于独立起源，也就是说认为再生能力是在物种进化过程中，适应环境独立进化出来的一种能力，第二种假说是认为，器官再生能力跟发育有关系，它是拥有最后共同祖先的，所以它是多细胞生物与生俱来的一种能力。
这两种假说，目前在领域里还没有最终的定论。
早在十年前，我们就开始在思考怎么去解决，或者是回答这样一个重要的科学问题。这个问题看起来非常简单，但实际上它解决的时候其实是非常困难的，所以我们当时提出从一个新的角度去解决问题，并且引入了一个新的动物模型，这个动物模型就叫非洲鳉鱼。
非洲鳉鱼来自于非洲东南部，因为它生存的环境非常的恶劣，所以它进化出了一些独特的生物学特性。
因为这个地方旱季时间很长，一年之中可能有十个月都不下雨，为了能够更好地适应这样一个环境，我给大家列举出三个我觉得比较重要的，对我们后期的科学研究也很重要的独特的能力。
第一个就是它生长速度快，因为在这种状态下，水没了，鱼自然也就活不了，如果生长不够快的话，它很快会死掉，所以这个鱼在野外正常情况下，它只需要两周就可以变成完全性成熟的个体，也是因为它生长速度极快，所以它的寿命也非常短，它是目前在全世界，在实验室里能够饲养的动物里面，寿命最短的脊椎动物，因此也是特别适合用来作为衰老研究，它平均寿命大概是 3~5 个月，另外还有一个非常重要的特征，就是它可以自发地休眠，当没有水的时候，鱼把这个胚胎产在泥里面，然后它进入一个休眠状态，在实验室里的话，我们现在发现，它可以休眠 5~6 年，你再想起它的时候，你把它唤醒，它重新又可以继续发育，继续进行生殖，完成它的生命周期，并不影响它的生殖能力，也不影响它的衰老（寿命）。
那这可能就是我们大家经常所说的，星际旅行里面非常重要的一个技能。
也正是因为这样一个不起眼的小鱼，让我们在多年前，提出了一个领域里，跟现在不一样的一个假说，关于器官再生能力演化的驱动力的假说，也就是再生增强子的假说。
那什么是再生的增强子？这个是区别于基因组里面，我们大家比较熟悉的编码 DNA 的一段非编码 DNA 序列，那这一段序列，它在正常情况下是没有活性的，只有在机体受到损伤之后，它才会有活性，它可以去激活再生过程中必须要被激活的这些关键的基因，而这种非编码 DNA，我们知道在进化过程中，它的变化速度，或者是突变的速度是非常的快，所以会导致这些 DNA 一旦发生了变化，进而引发关键基因表达的变化，特别是在损伤之后，从而影响到这个器官再生能力的变化。
当然，当年我们在提出这个假说的时候，其实我们并没有真实的例子，一个特定的器官去证明，确实是通过这种方式来实现再生能力的改变，所以在 2021 年回国之后，我独立建立了我们实验室的时候，我们开始思考这个问题。
我们在想，通过什么样的一个器官可以帮助我们回答这样一个重要的科学问题？那我们在思考这个问题的时候，其实我们在想，我们可能不能用现在大家比较关心的，比如心脏、还有神经系统，因为它非常得复杂，我们需要一个结构相对更为简单的这样一个器官，而且这个器官要容易观察，容易操作，并且最重要的一点就是，它需要具有再生能力的多样性，因为这样的话 我们才能利用自然界给我们提供的这些事例，去寻找这背后的关于再生或再生能力变化的底层的逻辑。
经过大量的文献调研及思考，我们还真找到了有这样一个器官，那是什么器官呢？
这就是我们大家都有的耳廓这样一个结构，我们可以看到，这是一个相对比较简单的结构，对吧？它看起来就不复杂，同时，它仍然是具有比较复杂的细胞类型，比如说它拥有表皮、真皮、肌肉、软骨，甚至是脂肪组织，它是一个既简单又复杂的结构，同时很重要的一个特征就是，它在自然界中具有多样性。
这种所谓的多样性，我们可以看到，它的形态，它的大小以及在各个动物里面，它的朝向都不一样，更关键的是它的再生能力也具有多样性，我给大展示了几乎所有的哺乳动物的主要的分支，我们可以看到，耳廓这样一个结构最开始进化的，其实它的主要的目的是用来更好地收集环境中的声音，让这个个体能够更好地判断它的敌人，或者是它的猎物在什么地方，但是不是哺乳动物一上来就有这个结构，比如说最原始的鸭嘴兽，它就没有这个结构，后期在有袋类开始进化出了耳廓这样一个结构，但是这个时候其实它并没有再生能力，直到胎盘类动物里，胎盘类动物可以是哺乳动物里面，进化最成功的一类动物，有大量的物种的种类。
那这里面我们可以看到有很多可以再生的动物，比如说兔子，还有非洲的刺鼠，它可以再生，但是大鼠、小鼠、以及非人灵长类，像猴子，都不能再生，那这就给我们提供了非常好的一个再生多样性的这样一个例子，我们就可以寻找这背后再生能力进化的一个底层的逻辑。
那在研究过程中，我们当初选择了几种我们最容易接触到的动物，就比如说兔子，还有就是实验室经常使用到的这个小鼠。
那兔子你给它耳朵上打一个洞，它在 30 天就可以进行修复，但是小鼠的话，你打一个类似的这种洞，即便是 3 个月，它仍然是一个洞，它完全没有办法修复这种损伤。
我们经过多年的研究发现，决定这样一个再生与不能再生的背后的一个关键的基因，那就是视黄醛脱氢酶，或者叫 Aldh1a2 这样一个基因。
当你在小鼠的耳廓里面，重新激活这样一个基因表达的时候，你就可以让小鼠重新再获得这种再生能力，并且我们发现，这种基因的激活，也是完全符合在进化过程中，基因表达（再生能力））的基本情况，比如说这个基因，它就是在兔子的再生过程中会高表达，我们可以看到非常强的这种红色的信号，但是在小鼠里面，这个基因在损伤之后完全不能表达，这就完美地印证了，就是这个基因，它的不表达，可能跟这个不能再生有密切的关系。
这是一个什么样的基因？其实这就是一个我们大家非常熟悉的，维生素 A 信号通路里面的一个关键的限速合成酶。
那维生素 A 我们大家应该都非常的清楚，它有两个重要的功能，第一个是直接参与感光的功能，这是维生素 A 自己直接参与，另外一个维生素 A 更重要的，或者是更广泛的一个功能，它是需要进入体内之后，被加工成一个活性分子，叫视黄酸，这个视黄酸可以一方面直接进入细胞核里面，启动下游的基因转录，从事一系列的生命活动里面的调控，另外一个，当然这个视黄酸，也可以被细胞里面的降解酶直接降解掉，那这个视黄酸合成酶，如果说是决定小鼠不能再生的一个关键的机制的话，那我们猜测，如果我们直接给小鼠或者是大鼠，提供视黄酸的话，理论上我们应该可以得到一样类似于激活这个基因的功能，可以让小鼠完全获得这种再生能力。
于是我们做了这样一个很直接的一个实验，我们就发现，确实是如我们所料，如果给小鼠直接注射视黄酸，那它马上就可以恢复器官再生的能力。
我们这里可以看得到，软骨可以完全地修复，甚至是外周神经系统都可以完全修复，这是非常的 remarkable（神奇的）。
当然如果你只是给它吃维生素 A 的话，那就没有用，因为这个维生素 A，必须要转化成活性的分子，它才能够起真正的调控再生的作用。
同时我们发现视黄酸信号通路，其实这个信号，它在机体的各个组织里的损伤修复过程中，起到非常重要的作用。
比如说神经系统里的突触修复，肺的修复，还有斑马鱼的心脏的再生，肠道的再生以及肝脏的再生，还有皮肤的修复，以及我们比较熟知的蝾螈的肢体的修复，它都需要这个信号通路的参与，没有这个信号通路，是没有办法进行正常的器官再生的。
当然如果我们把视黄酸提供给其它不能再生的动物，比如说大鼠，因为它也不能再生，那我们一样也可以让大鼠重新获得这种再生能力。
如果你去用药物阻碍兔子的视黄酸的合成的话，我们就可以阻碍兔子的器官再生。
这说明视黄酸至少在耳廓再生过程中，它确实是起到了一个分子开关的这样一个重要的作用，你可以通过调节这个开关，让不能再生的物种获得再生能力，如果你关闭这个开关的话，就可以让可再生的物种丧失这个再生能力。
那大家可能会想，耳廓这样一个组织，可能它不是我们生命中最关键的这样一个器官，它肯定是没有心脏，没有神经系统，像脊髓这么重要，但是这项研究，我觉得它最重要的地方就是，它给我们指明了一个新的方向，那就是器官再生是拥有器官再生能力的分子开关的存在，当我们知道了有这样一个分子开关的存在，那我们就可以针对其它的器官，去寻找类似的分子开关，比如说神经系统。
当然更为复杂的这种器官，重新获得再生能力的过程会更为复杂，很有可能不止一个开关，这就像我给大家展示的这个，要想点亮这一盏灯，有这么多的开关，你可能只是打开一个，并不能让这盏灯点亮，但是如果你把所有的，断开的这些开关重新打开的话，那这盏灯很有可能就会亮起来。
这也是我们实验室现在正在加速研究的一个重要的方向，那就是探索脊髓再生的分子开关。
虽然我们高等动物，包括我们人类自己不能修复脊髓损伤，但是低等的鱼类，还有蝾螈，甚至像最低等脊椎动物的七鳃鳗，它们是有强大的再生的修复能力。它们一生中可以经历多次的脊髓损伤以及修复，那我们如果能够利用好自然界给我们提供的这些有超能力的生物，那么很有可能在未来的某一天，我们就可以窥探到脊髓再生能力背后的关键的机制，我们可以利用这些学到的新的知识，应用在人类的再生医学上。
虽然说再生医学这条路还很远，离我们真正人体的原位器官再生，可能还有很长的距离，这个路也很艰难，但是今天我们已经看到了希望，那什么是这个希望？
希望就是我们人的基因组里面，其实是拥有编码所有的器官再生所需要的这些关键基因，那我们为什么不能再生？
我个人的观点是，我们之所以不能再生，是因为在损伤之后，这些关键的基因没有办法在正确的时间，正确的地点被激活，如果我们通过再生医学的手段，比如说利用组织工程，细胞及基因治疗的这些手段，让我们重新在正确的时间，开启这些基因的表达，那有一天我们就有可能，实现像科幻电影里面所说的重启再生，让一切损伤皆可自愈。
当然最后我想说的是，希望大家对再生医学这个领域，要有更多的耐心，也希望大家能够继续关注，而且支持再生医学的研究，谢谢大家。
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