今天，复旦大学附属肿瘤医院传来消息，约占乳腺癌近七成的腔面型乳腺癌免疫治疗研究获得新突破。该院乳腺外科余科达教授团队发布的一项研究首次证实，酪胺饮食或可增敏腔面型乳腺癌对免疫治疗的响应。这一成果有望改变免疫调节治疗对该类乳腺癌疗效不佳的困境，为该类乳腺癌免疫治疗带来全新治疗路径。《临床研究杂志（J Clin Invest）》11 月 14 日在线发表这一重要研究。

这种类型乳腺腺癌免疫治疗有点 " 冷 "

作为威胁女性健康的 " 主要杀手 "，乳腺癌其实是一个 " 大家族 "，有多种分型。其中 " 激素受体阳性 / 人表皮生长因子受体 2 阴性 "，即腔面型乳腺癌约占所有乳腺癌的 65%-70%。这类乳腺癌治疗以手术和内分泌治疗为主，通常情况下预后较好。然而，临床上仍有 30%-40% 的腔面型乳腺癌患者面临内分泌治疗耐药、长期高复发转移风险，亟需开发新的治疗方法。

" 一旦发生内分泌治疗耐药或复发转移，腔面型乳腺癌患者的生存情况将受到严重影响，5 年生存率不足 50%。" 肿瘤医院乳腺外科副主任、主任医师余科达教授表示，免疫治疗是当前肿瘤学界关注的热点，此前，免疫治疗已在三阴性乳腺癌中开展研究且证实了临床价值，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治疗相关成果。

传统观点认为，腔面型乳腺癌是免疫状态相对较 " 冷 " 的肿瘤，对免疫治疗疗法不敏感。但越来越多的证据显示，腔面型乳腺癌具有不同的免疫状态异质性；不仅如此，已有两项重要临床研究证实免疫治疗对具有一定免疫原性的腔面型乳腺癌的有效性。因此，深入挖掘驱动腔面型乳腺癌免疫异质性的关键分子事件，并探索相应干预策略，将帮助更多乳腺癌患者从免疫治疗中获益。

发现腔面型乳腺癌免疫 " 遇冷 " 关键分子

根据既往研究成果，余科达教授研究团队基于中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA，351 例）队列，并以既往多个大型肿瘤学研究项目作为验证队列开展研究。

项目深入剖析腔面型乳腺癌的免疫微环境特征。结果发现，腔面型乳腺癌主要包含两个免疫亚组：免疫 " 热 " 型和免疫 " 冷 " 型，免疫 " 热 " 型的腔面型乳腺癌可以直接尝试抗 PD-1 等免疫调节治疗疗法，但免疫 " 冷 " 型因为免疫细胞浸润低、基质细胞浸润高，目前无法对其进行有效的免疫治疗。

值得注意的是，研究团队发现基因 MAP3K1 体系突变在腔面型乳腺癌的免疫 " 冷 " 亚群中富集。该基因突变是否与腔面型乳腺癌免疫治疗效果 " 遇冷 " 有关？余科达教授团队开展了进一步研究。

随后的体外模型研究中，余科达教授团队证实了基因 MAP3K1 突变可降低腔面型乳腺癌的 CD8 阳性 T 淋巴细胞浸润和激活。

余科达教授解释，通俗来讲，肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫力来杀灭肿瘤细胞。正常细胞和肿瘤细胞表面有不同的信号，就是通常所说的 " 分子表达 "。人体自身的免疫细胞会根据不同细胞表面的信号差异，识别出肿瘤细胞，进而实施精准杀灭。MHC-I 分子是其中辅助发出 " 信号 " 的重要媒介。而基因 MAP3K1 突变导致了一系列连锁反应，让 MHC-I 分子 " 信号 " 减弱，人体免疫细胞无法通过该 " 信号 " 识别出肿瘤细胞，让 " 危险分子 " 逃过了免疫细胞的攻击，导致免疫治疗失，即免疫逃逸。

能否找到方法再度增强这个减弱的 " 信号 "，以便让免疫细胞更好锁定肿瘤细胞？对此，余科达教授团队寻找到了可有效逆转 MHC-I 分子表达下调的微生物代谢物酪胺，并通过体内外实验证实了酪胺可显著提高 MAP3K1 突变肿瘤的免疫治疗疗效。临床前数据显示，酪胺可让免疫 " 冷 " 型的 " 腔面型 " 乳腺癌对传统免疫治疗的有效率提升 1 倍左右。

余科达教授表示，生活中有很多富含酪胺的食物，如豆腐、奶酪，通过补给这些食物可以有效补充人体内的酪氨酸。这可能有助于重塑腔面型乳腺癌的免疫微环境状态，并增加现有抗 PD-1 等免疫调节治疗的敏感性。当然，其具体效果还有赖于后续更广泛的临床研究来证实。这项研究为 " 药食同源 " 也提供了很好的佐证。

复旦大学附属肿瘤医院蔡毓文博士、刘翠翠博士、刘燚铭博士，郑州大学附属第三医院张彦武教授为该论文研究的第一作者，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授为通讯作者。

作者：唐闻佳 王广兆

文：唐闻佳 王广兆 图：受访方供图 编辑：唐闻佳 责任编辑：樊丽萍

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